SYNCOGEN: Машинное обучение для синтезируемого 3D генерации молекул

Введение: Проблема генерации синтезируемых молекул

В современном мире разработки лекарств модели генеративного молекулярного дизайна значительно расширили химическое пространство, доступное исследователям. Однако одна из главных проблем остается нерешенной: многие молекулы, созданные ИИ, сложно или невозможно синтезировать в лаборатории, что ограничивает их практическую ценность в фармацевтической и химической разработке.

Объединение 3D структуры и синтеза: необходимость единой платформы

Недавние достижения в области 3D генеративных моделей позволяют напрямую генерировать атомные координаты, что улучшает предсказание свойств молекул. Однако большинство методов не систематически учитывают ограничения синтетической доступности, что делает молекулы, обладающие желаемыми формами или свойствами, трудносинтезируемыми.

SYNCOGEN: Новая платформа для проектирования синтезируемых 3D молекул

Исследователи из Университета Торонто, Университета Кембриджа и других предложили SYNCOGEN (Synthesizable Co-Generation), который решает эту проблему с помощью подхода, объединяющего моделирование реакционных путей и атомных координат. Эта единая платформа позволяет генерировать 3D молекулярные структуры вместе с доступными синтетическими маршрутами, гарантируя, что каждая предложенная молекула не только физически значима, но и практически синтезируема.

Ключевые инновации SYNCOGEN

Мультимодальная генерация: SYNCOGEN сочетает маскированную графовую диффузию с сопоставлением потока, что позволяет моделировать совместное распределение строительных блоков, химических реакций и 3D структур.
Комплексное представление входных данных: Каждая молекула представлена в виде тройки (X, E, C), где X кодирует идентичность строительного блока, E — типы реакций и специфические центры соединения, а C содержит все атомные координаты.
Синхронное обучение: Модели графов и координат обучаются вместе, используя потери, которые объединяют кросс-энтропию для графов и среднеквадратичную ошибку для координат.

Данные SYNSPACE: Обучение с учетом синтезируемости

Для обучения SYNCOGEN был создан набор данных SYNSPACE, содержащий более 600,000 синтезируемых молекул, каждая из которых построена из 93 коммерческих строительных блоков и 19 надежных реакционных шаблонов. Каждая молекула аннотирована несколькими минимизированными 3D конфигурациями, предоставляя разнообразный и надежный ресурс для обучения.

Архитектура модели и обучение

SYNCOGEN использует модифицированную архитектуру SEMLAFLOW, нейронную сеть, изначально разработанную для 3D генерации молекул. В архитектуре предусмотрены специализированные входные и выходные головы для перевода между графами на уровне строительных блоков и атомными характеристиками.

Производительность: Результаты на уровне лучших в генерации синтезируемых молекул

SYNCOGEN демонстрирует выдающиеся результаты в задачах генерации 3D молекул, превосходя ведущие графовые и атомные генеративные модели. Более 96% сгенерированных молекул являются химически валидными, а уровень решения с помощью программ ретросинтеза достигает 72%.

Практическое применение: Связывание фрагментов и проектирование лекарств

SYNCOGEN также показывает конкурентоспособные результаты в молекулярной инпейнтинге для связывания фрагментов, что является ключевым этапом в проектировании лекарств. Модель может генерировать легко синтезируемые аналоги сложных лекарств, что не может сделать большинство традиционных 3D генеративных моделей.

Будущие направления и приложения

SYNCOGEN представляет собой основополагающий шаг в генерации молекул с учетом синтезируемости, с возможными расширениями, включая:

Генерация с учетом свойств: Оптимизация для желаемых физико-химических или биологических свойств.
Условие для белковых карманов: Генерация лигандов, адаптированных для конкретных белковых сайтов связывания.
Автоматизация синтеза: Связывание генеративных моделей с автоматизацией лаборатории для закрытого цикла открытия лекарств и материалов.

Заключение: Шаг к осуществимому вычислительному молекулярному дизайну

SYNCOGEN устанавливает новую планку для совместной генерации молекул, учитывающей 3D структуру и реакционные пути, позволяя исследователям проектировать молекулы, которые являются как структурно значимыми, так и экспериментально осуществимыми. Объединяя генеративные модели с строгими синтетическими ограничениями, SYNCOGEN приближает вычислительный дизайн к лабораторной реализации, открывая новые возможности в открытии лекарств, материаловедении и других областях.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Что такое SYNCOGEN и как он улучшает генерацию синтезируемых 3D молекул?

SYNCOGEN — это продвинутая платформа генеративного моделирования, которая одновременно генерирует как 3D структуры, так и синтетические реакционные пути для маломолекулярных соединений.

Как SYNCOGEN обучается для гарантии синтетической доступности и точности 3D?

SYNCOGEN обучается с использованием набора данных SYNSPACE, который включает более 600,000 синтезируемых молекул, каждая из которых построена из надежных строительных блоков и реакционных шаблонов.

Каковы основные приложения и будущие направления для SYNCOGEN в химических и фармацевтических исследованиях?

SYNCOGEN устанавливает новый стандарт для генерации молекул с учетом синтезируемости, позволяя предлагать синтетические маршруты наряду с 3D структурами.